HISTOPATHOLOGY QUIZ:
An apparently healthy young man …….
A 28 year-old male was found to have a slightly increased serum creatinine (1.7 mg/dl) during the admission to ER because of abdominal pain. Since both his past medical history and an abdominal ultrasound performed on admission were unremarkable he was discharged with the indication to see a Nephrologist. At the Nephrology outpatient clinic, because of the reduced GFR and of the presence of proteinuria (300 mg/24 h), an hospitalization for further investigations was planned.
While waiting for the admission, a couple of weeks later, the patient was admitted to the emergency room in another hospital for abdominal pain and dyspnea. On admittance the ECG tracing performed showed sinus rhythm with diffuse repolarization abnormalities. Further exams revealed an increase of troponin (54 ng/ml) and transaminases levels (GOT 50 U/L; GPT 125 U/L) and a cardiac ultrasound showed a severe left ventricular dysfunction with right heart failure. Patient was thus admitted to the coronary intensive care unit. During his hospital stay the possibility of acute myocarditis was excluded because of the absence of a recent viral syndrome and the negativity of IgM antibodies against the viruses most commonly affecting the cardiovascular system and because of the low inflammatory indexes. An abdominal ultrasound demonstrated abdominal and pleural effusions, regular size and morphology of spleen and liver, no pancreatic changes; both kidneys had normal size but showed irregular margins and a reduced thickness of the cortex, no hydronephrosis nor stones were observed. A magnetic resonance demonstrated an increased volume of the cardiac chambers with a severe reduction of the function of both ventricles (EF20%), however no signs of reduced myocardial perfusion, valvular defects or other tissue changes such as inflammation , fibrosis or edema could be demonstrated. A chest CT scan confirmed the presence of pleural effusion and showed parenchymal atelectasias mainly involving the lower lobes of the lungs. The patient was discharged after 11 days on diuretics (furosemide 100 mg/daily), B-blocker (carvedilol 37.5 mg/daily), acetyl salicilic acid (Aspirin 100 mg/day) and an Ace inhibitor (Ramipril 5 mg/day) with a diagnosis of dilated cardiomyopathy and severe left ventricular dysfunction complicated with cardiogenic shock and anasarca. Few days later an EKG ergometric test revealed no areas of inducible ischemia. A further admission to the Cardiology Unit to define the effect of treatment was performed a week later. Cardiac ultrasound confirmed the left ventricular dysfunction (EF 23%), a coronary angiography was negative and a right chamber catheterism and endomyocardic biopsy demonstrated no specific lesion nor inflammatory infiltrate. The patient was then admitted to our Nephrology Unit, as planned, to evaluate the cause of the chronic kidney disease. On admission the patient appeared healthy and well oriented, his blood pressure was 110/60 mmHg, heart rate 56 bpm, physical examination was unremarkable except for a 1/6 intensity systolic heart murmur better audible on mitral valve area. ECG tracing showed sinus bradycardia. Laboratory studies revealed an increased serum creatinine (1.87 mg/dl), hypercalcemia (11.5 mg/dl), hemoglobin 15.1 g/dl, sodium 135 mEq/L, potassium 4.37 mEq/L, phosphate 3.1 mg/dl. Futher laboratory and radiological examinations were scheduled. Renal biopsy was finally performed without complications. While awaiting the kidney biopsy report the patient’s serum creatinine increased to 4.5 mg/dl.
Figure 1. Photomicrograph of a section of the patient’s kidney biopsy showing two non caseating granulomas (arrows) containing giant multinucleated cells (asterixes) surrounded by inflammatory infiltrate. A normal glomerulus is shown in the left upper corner. H&E staining, magnification: x200
Figure 2. Photomicrograph of a section of the patient's kidney biopsy showing calcium crystals in the tubules (arrows) and infiltrating eosinophyls (E). H&E staining, magnification x 400
Figure 3. Photomicrograph of a section of the patient’s kidney biopsy showing a normal glomerulus. H&E staining, magnification x400.
Figure 4. Photomicrograph of a section of the patient’s kidney biopsy showing a non caseating granuloma containing giant multinucleated cells (asterixes) surrounded by inflammatory infiltrate. AFOG staining, magnification x200
What is the most likely clinical diagnosis?
What changes are present on renal biopsy and what is the histopathological diagnosis?
ANSWERS
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An apparently healthy young man …….
A 28 year-old male was found to have a slightly increased serum creatinine (1.7 mg/dl) during the admission to ER because of abdominal pain. Since both his past medical history and an abdominal ultrasound performed on admission were unremarkable he was discharged with the indication to see a Nephrologist. At the Nephrology outpatient clinic, because of the reduced GFR and of the presence of proteinuria (300 mg/24 h), an hospitalization for further investigations was planned.
While waiting for the admission, a couple of weeks later, the patient was admitted to the emergency room in another hospital for abdominal pain and dyspnea. On admittance the ECG tracing performed showed sinus rhythm with diffuse repolarization abnormalities. Further exams revealed an increase of troponin (54 ng/ml) and transaminases levels (GOT 50 U/L; GPT 125 U/L) and a cardiac ultrasound showed a severe left ventricular dysfunction with right heart failure. Patient was thus admitted to the coronary intensive care unit. During his hospital stay the possibility of acute myocarditis was excluded because of the absence of a recent viral syndrome and the negativity of IgM antibodies against the viruses most commonly affecting the cardiovascular system and because of the low inflammatory indexes. An abdominal ultrasound demonstrated abdominal and pleural effusions, regular size and morphology of spleen and liver, no pancreatic changes; both kidneys had normal size but showed irregular margins and a reduced thickness of the cortex, no hydronephrosis nor stones were observed. A magnetic resonance demonstrated an increased volume of the cardiac chambers with a severe reduction of the function of both ventricles (EF20%), however no signs of reduced myocardial perfusion, valvular defects or other tissue changes such as inflammation , fibrosis or edema could be demonstrated. A chest CT scan confirmed the presence of pleural effusion and showed parenchymal atelectasias mainly involving the lower lobes of the lungs. The patient was discharged after 11 days on diuretics (furosemide 100 mg/daily), B-blocker (carvedilol 37.5 mg/daily), acetyl salicilic acid (Aspirin 100 mg/day) and an Ace inhibitor (Ramipril 5 mg/day) with a diagnosis of dilated cardiomyopathy and severe left ventricular dysfunction complicated with cardiogenic shock and anasarca. Few days later an EKG ergometric test revealed no areas of inducible ischemia. A further admission to the Cardiology Unit to define the effect of treatment was performed a week later. Cardiac ultrasound confirmed the left ventricular dysfunction (EF 23%), a coronary angiography was negative and a right chamber catheterism and endomyocardic biopsy demonstrated no specific lesion nor inflammatory infiltrate. The patient was then admitted to our Nephrology Unit, as planned, to evaluate the cause of the chronic kidney disease. On admission the patient appeared healthy and well oriented, his blood pressure was 110/60 mmHg, heart rate 56 bpm, physical examination was unremarkable except for a 1/6 intensity systolic heart murmur better audible on mitral valve area. ECG tracing showed sinus bradycardia. Laboratory studies revealed an increased serum creatinine (1.87 mg/dl), hypercalcemia (11.5 mg/dl), hemoglobin 15.1 g/dl, sodium 135 mEq/L, potassium 4.37 mEq/L, phosphate 3.1 mg/dl. Futher laboratory and radiological examinations were scheduled. Renal biopsy was finally performed without complications. While awaiting the kidney biopsy report the patient’s serum creatinine increased to 4.5 mg/dl.
Figure 1. Photomicrograph of a section of the patient’s kidney biopsy showing two non caseating granulomas (arrows) containing giant multinucleated cells (asterixes) surrounded by inflammatory infiltrate. A normal glomerulus is shown in the left upper corner. H&E staining, magnification: x200
Figure 2. Photomicrograph of a section of the patient's kidney biopsy showing calcium crystals in the tubules (arrows) and infiltrating eosinophyls (E). H&E staining, magnification x 400
Figure 3. Photomicrograph of a section of the patient’s kidney biopsy showing a normal glomerulus. H&E staining, magnification x400.
Figure 4. Photomicrograph of a section of the patient’s kidney biopsy showing a non caseating granuloma containing giant multinucleated cells (asterixes) surrounded by inflammatory infiltrate. AFOG staining, magnification x200
What is the most likely clinical diagnosis?
What changes are present on renal biopsy and what is the histopathological diagnosis?
ANSWERS
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CASO CLINICO Acidosi lattica associata a metformina
Introduzione
La metformina è un farmaco ipoglicemizzante della classe delle biguanidi ampiamente utilizzato come terapia di prima linea per il diabete mellito di tipo 2 (T2DM2) grazie al suo profilo di sicurezza favorevole e al suo basso costo. Negli ultimi 30 anni l’impego della metformina per il trattamento dei pazienti diabetici con insufficienza renale cronica (MRC) è stato oggetto di controversie ed è tutt’oggi oggetto di dibattito 1. Recentemente alcuni studi hanno dimostrato che la metformina non solo è una scelta sicura per i pazienti diabetici con insufficienza renale cronica (fino allo stadio G3b sec. KDIGO) ma, oltre ai suoi effetti di riduzione del glucosio, aiuta a ridurre la mortalità cardiovascolare e a rallentare la progressione della malattia renale nei pazienti diabetici con insufficienza renale 2,3.
Ciò nonostante, l’utilizzo della metformina nei pazienti con insufficienza renale cronica è gravato da una, seppur rara, grave complicanza: l’acidosi lattica associata a metformina (MALA).
Il trattamento della MALA mira alla correzione dell'acidosi grave e all'eliminazione dell'eccesso di farmaco, mediante terapia di supporto e, quando necessario, si deve ricorrere anche alla terapia renale sostitutiva.
Presentiamo un caso di intossicazione da metformina, in una paziente con riacutizzazione di malattia renale cronica su base pre-renale (gastroenterite acuta), con sviluppo di grave acidosi e solo un lieve aumento del lattato sierico, che hanno richiesto l’inizio della terapia sostitutiva renale.
CASO CLINICO
Una donna di 71 anni con T2DM, ipertensione, dislipidemia e senza storia di insufficienza renale cronica avanzata (creatinina sierica basale sCr 1 mg/dl) si è presentata al pronto soccorso (PS) del nostro ospedale con un quadro caratterizzato da oliguria, nausea, vomito e astenia ingravescente presenti da almeno tre giorni. Nonostante fosse a malapena in grado di mangiare e bere, a causa della nausea e della perdita di appetito, riferiva di aver assunto tutta la terapia domiciliare tra cui: valsartan 40 mg due volte al giorno, metformina 1000 mg due volte al giorno e insulina glargine. La paziente ha negato l’assunzione di qualsiasi altro farmaco non compreso nella usuale terapia domiciliare, come ad esempio antinfiammatori non steroidei (FANS) e anche l’impiego di qualsiasi altra sostanza di natura parafarmaceutica.
In PS i parametri vitali erano nella norma, salvo modesta iperglicemia (213 mg/dl), iperkaliemia (K 6 meq/l) e funzionalità renale alterata (sCr 11 mg/dl, s-urea 213 mg/d). L'emogasanalisi mostrava: lattato 2,26 mmol/l (v.n. < 2,2 mmol/l), bicarbonato 16 mmol/l, pH 7,3, anion GAP 20 e ipocapnia compensatoria con un quadro indicativo di acidosi metabolica a gap anionico elevato (EAGMA).
All'esame obiettivo la cute e le mucose si presentavano asciutte mentre la restante obiettività clinica era irrilevante con reperti ai limiti di norma al torace, al cuore e all’addome.
In PS è stata iniziata terapia di supporto con infusione endovena (e.v.) di cristalloidi associati a terapia diuretica e.v. ad alte dosi (furosemide 80 mg in bolo seguita da 500 mg nelle 24 ore). È stato posizionato un catetere vescicale per quantificare l’output urinario. Dopo l’iniziale osservazione la paziente veniva quindi trasferita nella nostra U.O. per la prosecuzione dell’iter diagnostico e terapeutico.
Appena presa in carico è stata immediatamente interrotta la somministrazione di metformina e di altri potenziali farmaci nefrotossici. Per la persistenza di anuria e il peggioramento sia dell'acidosi (pH 7.2) che della funzionalità renale, in seconda giornata è stata avviata terapia sostitutiva della funzione renale mediante emodialisi intermittente (IHD).
Nel corso della degenza sono state indagate tutte le possibili cause di danno renale acuto (AKI) anurico, associato a iperkaliemia ed EAGMA. Gli accertamenti ci hanno permesso di escludere un danno renale acuto da malattia glomerulare primitiva o secondaria a malattia autoimmune sistemica (VES, PCR, C3, C4, ANA, ANCA, sedimento urinario tutti neg. o nella norma). I marker neoplastici e i marker HCV-HBV-HIV sono risultati anch’essi tutti nella norma. E’ stato possibile escludere anche che l’acidosi ad elevato anion gap fosse secondaria a ingestione di esotossine (es. alcool, farmaci, glicoli).
L'unico riscontro alterato è stato il reperto di una concentrazione sierica di metformina pari a 7 mcg/ml, al di sopra dell'intervallo terapeutico del farmaco (1-2 mcg/ml).
Per ragioni logistiche il campione di sangue, su cui è stato effettuato il dosaggio del farmaco, è stato prelevato dopo la prima IHD e, come si può vedere, nonostante ciò era ancora al di sopra del limite di riferimento superiore. A causa della dializzabilità del farmaco il dato era pertanto fortemente suggestivo di livelli di metformina nel sangue ancora più elevati prima del trattamento dialitico.
Al fine di ottenere la completa normalizzazione del pH ematico e della concentrazione sierica di potassio e metformina (K 4 meq/l; metformina < 1 mcg/ml) si è reso necessario sottoporre la paziente ad un’altra seduta di IHD.
Grazie alla risoluzione dell'acidosi e alla rimozione dell’eccesso di metformina si è assistito alla ripresa della diuresi e ad un lento ma costante miglioramento della funzione renale. Entro la settima giornata la sCr era tornata ai livelli abituali (1,2 mg/dl). Alla nona giornata di degenza la paziente veniva dimessa al domicilio senza nessuna complicanza e con la ripresa della consueta terapia farmacologica.
DISCUSSIONE
Introduzione
La metformina è un farmaco ipoglicemizzante della classe delle biguanidi ampiamente utilizzato come terapia di prima linea per il diabete mellito di tipo 2 (T2DM2) grazie al suo profilo di sicurezza favorevole e al suo basso costo. Negli ultimi 30 anni l’impego della metformina per il trattamento dei pazienti diabetici con insufficienza renale cronica (MRC) è stato oggetto di controversie ed è tutt’oggi oggetto di dibattito 1. Recentemente alcuni studi hanno dimostrato che la metformina non solo è una scelta sicura per i pazienti diabetici con insufficienza renale cronica (fino allo stadio G3b sec. KDIGO) ma, oltre ai suoi effetti di riduzione del glucosio, aiuta a ridurre la mortalità cardiovascolare e a rallentare la progressione della malattia renale nei pazienti diabetici con insufficienza renale 2,3.
Ciò nonostante, l’utilizzo della metformina nei pazienti con insufficienza renale cronica è gravato da una, seppur rara, grave complicanza: l’acidosi lattica associata a metformina (MALA).
Il trattamento della MALA mira alla correzione dell'acidosi grave e all'eliminazione dell'eccesso di farmaco, mediante terapia di supporto e, quando necessario, si deve ricorrere anche alla terapia renale sostitutiva.
Presentiamo un caso di intossicazione da metformina, in una paziente con riacutizzazione di malattia renale cronica su base pre-renale (gastroenterite acuta), con sviluppo di grave acidosi e solo un lieve aumento del lattato sierico, che hanno richiesto l’inizio della terapia sostitutiva renale.
CASO CLINICO
Una donna di 71 anni con T2DM, ipertensione, dislipidemia e senza storia di insufficienza renale cronica avanzata (creatinina sierica basale sCr 1 mg/dl) si è presentata al pronto soccorso (PS) del nostro ospedale con un quadro caratterizzato da oliguria, nausea, vomito e astenia ingravescente presenti da almeno tre giorni. Nonostante fosse a malapena in grado di mangiare e bere, a causa della nausea e della perdita di appetito, riferiva di aver assunto tutta la terapia domiciliare tra cui: valsartan 40 mg due volte al giorno, metformina 1000 mg due volte al giorno e insulina glargine. La paziente ha negato l’assunzione di qualsiasi altro farmaco non compreso nella usuale terapia domiciliare, come ad esempio antinfiammatori non steroidei (FANS) e anche l’impiego di qualsiasi altra sostanza di natura parafarmaceutica.
In PS i parametri vitali erano nella norma, salvo modesta iperglicemia (213 mg/dl), iperkaliemia (K 6 meq/l) e funzionalità renale alterata (sCr 11 mg/dl, s-urea 213 mg/d). L'emogasanalisi mostrava: lattato 2,26 mmol/l (v.n. < 2,2 mmol/l), bicarbonato 16 mmol/l, pH 7,3, anion GAP 20 e ipocapnia compensatoria con un quadro indicativo di acidosi metabolica a gap anionico elevato (EAGMA).
All'esame obiettivo la cute e le mucose si presentavano asciutte mentre la restante obiettività clinica era irrilevante con reperti ai limiti di norma al torace, al cuore e all’addome.
In PS è stata iniziata terapia di supporto con infusione endovena (e.v.) di cristalloidi associati a terapia diuretica e.v. ad alte dosi (furosemide 80 mg in bolo seguita da 500 mg nelle 24 ore). È stato posizionato un catetere vescicale per quantificare l’output urinario. Dopo l’iniziale osservazione la paziente veniva quindi trasferita nella nostra U.O. per la prosecuzione dell’iter diagnostico e terapeutico.
Appena presa in carico è stata immediatamente interrotta la somministrazione di metformina e di altri potenziali farmaci nefrotossici. Per la persistenza di anuria e il peggioramento sia dell'acidosi (pH 7.2) che della funzionalità renale, in seconda giornata è stata avviata terapia sostitutiva della funzione renale mediante emodialisi intermittente (IHD).
Nel corso della degenza sono state indagate tutte le possibili cause di danno renale acuto (AKI) anurico, associato a iperkaliemia ed EAGMA. Gli accertamenti ci hanno permesso di escludere un danno renale acuto da malattia glomerulare primitiva o secondaria a malattia autoimmune sistemica (VES, PCR, C3, C4, ANA, ANCA, sedimento urinario tutti neg. o nella norma). I marker neoplastici e i marker HCV-HBV-HIV sono risultati anch’essi tutti nella norma. E’ stato possibile escludere anche che l’acidosi ad elevato anion gap fosse secondaria a ingestione di esotossine (es. alcool, farmaci, glicoli).
L'unico riscontro alterato è stato il reperto di una concentrazione sierica di metformina pari a 7 mcg/ml, al di sopra dell'intervallo terapeutico del farmaco (1-2 mcg/ml).
Per ragioni logistiche il campione di sangue, su cui è stato effettuato il dosaggio del farmaco, è stato prelevato dopo la prima IHD e, come si può vedere, nonostante ciò era ancora al di sopra del limite di riferimento superiore. A causa della dializzabilità del farmaco il dato era pertanto fortemente suggestivo di livelli di metformina nel sangue ancora più elevati prima del trattamento dialitico.
Al fine di ottenere la completa normalizzazione del pH ematico e della concentrazione sierica di potassio e metformina (K 4 meq/l; metformina < 1 mcg/ml) si è reso necessario sottoporre la paziente ad un’altra seduta di IHD.
Grazie alla risoluzione dell'acidosi e alla rimozione dell’eccesso di metformina si è assistito alla ripresa della diuresi e ad un lento ma costante miglioramento della funzione renale. Entro la settima giornata la sCr era tornata ai livelli abituali (1,2 mg/dl). Alla nona giornata di degenza la paziente veniva dimessa al domicilio senza nessuna complicanza e con la ripresa della consueta terapia farmacologica.
DISCUSSIONE
