La centralità del paziente, la pianificazione condivisa delle cure ∨
L’attualità di queste tematiche è necessaria premessa per affrontare il tema delle cure palliative in ambito nefrologico.
Nel dibattito scientifico fra nefrologi da alcuni anni è emerso il tema della centralità del paziente nel percorso di cura.
A questo proposito l’organizzazione KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) nel 2018 suggerisce un approccio alla dialisi individualizzato, che deve contemplare l’identificazione di obiettivi di cura personalizzati, che tengano conto delle preferenze del paziente pur nel rispetto della “best practice”. A questo fine incoraggia una maggiore flessibilità della prescrizione dialitica che vada incontro agli obiettivi individuali di salute.
La cura centrata sul paziente implica per il Nefrologo la capacità di bilanciare obiettivi di sopravvivenza e di salute a lungo termine, con gli obiettivi di Qualità di vita, di funzionalità fisica e di controllo dei sintomi. Talvolta per il Nefrologo si tratta di sacrificare la piena adesione alle linee-guida per la cura della malattia renale, e di trovare un compromesso che ponga minore enfasi sugli obiettivi a lungo termine.
“Dialysis initiation, modality choice, access, and prescription: conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference”, KI 2019
Nell’ottica della “dialisi-centrata-sul-paziente” trovano posto anche i protocolli di dialisi incrementale. Il principio della dialisi incrementale è quello di adeguare la dose dialitica sulla base della funzione renale residua, in pazienti incidenti con GFR ≥ 5 ml/min e diuresi superiore a 500 ml/24h. In questi casi il trattamento dialitico inizia con una dose minore di quanto abitualmente previsto, solitamente con sedute Vdepurative bisettimanali nel caso dell’emodialisi, oppure con un massimo di 4 sedute settimanali di APD (dialisi peritoneale automatizzata) piuttosto che uno o due scambi giornalieri (CAPD). Questi protocolli introducono il principio di gradualità del trattamento, che solo in un secondo tempo viene portato alla dose convenzionale. Si tratta sostanzialmente di un passaggio intermedio dalla terapia conservativa al trattamento dialitico pieno, con lo scopo principale di ridurre il carico legato al trattamento riducendone la durata o il ritmo. Questo tipo di approccio graduale e centrato sul paziente appare particolarmente vantaggioso per i pazienti più anziani e fragili, per i quali l’impatto della malattia renale avanzata e del trattamento dialitico sulla qualità di vita è più rilevante.
C.Garofalo et al. Incremental dialysis in ESRD: systematic review and meta-analysis. J Nephrol. 2019 Oct. 2019 Oct; 32(5):823-836
Anche le più recenti linee guida per la dialisi peritoneale (Linee guida ISPD update 2020) sottolineano come l’obiettivo terapeutico del trattamento con dialisi peritoneale non debba limitarsi all’adeguatezza depurativa dialitica, bensì ad una più completa possibilità di restituzione del paziente ad una condizione di vita sociale e di autonomia tale da permettergli una completa riabilitazione e una miglior qualità di vita. Anche in questa metodica l’approccio al paziente anziano e fragile, soprattutto se non autonomo, può privilegiare un minor carico del trattamento sul paziente o sul suo care-giver, a scapito di obiettivi depurativi ottimali, garantendo il controllo dei sintomi uremici e del bilancio idrosodico.
Edwina A Brown et al. International Society for Peritoneal Dialysis practice recommendations: Prescribing high-quality goal-directed peritoneal dialysis, PD Int 2020
Per pianificazione condivisa delle cure (per gli anglosassoni ACP: advance care planning) si intende il percorso di shared-decision-making che esprime l'alleanza terapeutica fra il medico e il paziente che porta a identificare il percorso di cura più adatto al paziente. Comprende:
Il processo in cui il medico indaga e documenta i valori, i desideri e gli obiettivi personali del paziente in relazione alla prevedibile progressione della malattia, alle sue possibili complicanze future, all’atteso peggioramento dello stato di salute, e alla eventualità che il pz stesso sviluppi inabilità.
Nell’ottica della “dialisi-centrata-sul-paziente” trovano posto anche i protocolli di dialisi incrementale. Il principio della dialisi incrementale è quello di adeguare la dose dialitica sulla base della funzione renale residua, in pazienti incidenti con GFR ≥ 5 ml/min e diuresi superiore a 500 ml/24h. In questi casi il trattamento dialitico inizia con una dose minore di quanto abitualmente previsto, solitamente con sedute Vdepurative bisettimanali nel caso dell’emodialisi, oppure con un massimo di 4 sedute settimanali di APD (dialisi peritoneale automatizzata) piuttosto che uno o due scambi giornalieri (CAPD). Questi protocolli introducono il principio di gradualità del trattamento, che solo in un secondo tempo viene portato alla dose convenzionale. Si tratta sostanzialmente di un passaggio intermedio dalla terapia conservativa al trattamento dialitico pieno, con lo scopo principale di ridurre il carico legato al trattamento riducendone la durata o il ritmo. Questo tipo di approccio graduale e centrato sul paziente appare particolarmente vantaggioso per i pazienti più anziani e fragili, per i quali l’impatto della malattia renale avanzata e del trattamento dialitico sulla qualità di vita è più rilevante.
C.Garofalo et al. Incremental dialysis in ESRD: systematic review and meta-analysis. J Nephrol. 2019 Oct. 2019 Oct; 32(5):823-836
Anche le più recenti linee guida per la dialisi peritoneale (Linee guida ISPD update 2020) sottolineano come l’obiettivo terapeutico del trattamento con dialisi peritoneale non debba limitarsi all’adeguatezza depurativa dialitica, bensì ad una più completa possibilità di restituzione del paziente ad una condizione di vita sociale e di autonomia tale da permettergli una completa riabilitazione e una miglior qualità di vita. Anche in questa metodica l’approccio al paziente anziano e fragile, soprattutto se non autonomo, può privilegiare un minor carico del trattamento sul paziente o sul suo care-giver, a scapito di obiettivi depurativi ottimali, garantendo il controllo dei sintomi uremici e del bilancio idrosodico.
Edwina A Brown et al. International Society for Peritoneal Dialysis practice recommendations: Prescribing high-quality goal-directed peritoneal dialysis, PD Int 2020
Per pianificazione condivisa delle cure (per gli anglosassoni ACP: advance care planning) si intende il percorso di shared-decision-making che esprime l'alleanza terapeutica fra il medico e il paziente che porta a identificare il percorso di cura più adatto al paziente. Comprende:
Il processo in cui il medico indaga e documenta i valori, i desideri e gli obiettivi personali del paziente in relazione alla prevedibile progressione della malattia, alle sue possibili complicanze future, all’atteso peggioramento dello stato di salute, e alla eventualità che il pz stesso sviluppi inabilità.
- Il processo in cui il medico indaga e documenta i valori, i desideri e gli obiettivi personali del paziente in relazione alla prevedibile progressione della malattia, alle sue possibili complicanze future, all’atteso peggioramento dello stato di salute, e alla eventualità che il pz stesso sviluppi inabilità.
- Delineare insieme al paziente come affrontare le cure che lo aspettano, confrontarsi e comunicare con i suoi famigliari quanto pianificato.
- Presuppone una precoce identificazione e comunicazione della prognosi.
- Si tratta di un processo dinamico in cui preferenze, priorità e bisogni del paziente possono cambiare al mutare delle condizioni di salute.
Nel pz nefropatico il percorso di decisione e pianificazione condivisa la ACP inizia già in pre-dialisi, quando diventa necessario individuare con tempestività la metodica dialitica sostitutiva più adatta al paziente, oppure prospettare ai pazienti più fragili la possibilità di scegliere il trattamento conservativo della funzione renale senza intraprendere la dialisi.
Un precorso di ACP diventa infatti particolarmente importante per i pazienti più anziani e clinicamente fragili affetti da malattia renale cronica, i quali devono affrontare la difficile decisione riguardo al trattamento dialitico, essendo gravati spesso da criteri prognostici sfavorevoli o deterioramento cognitivo o deficit funzionali.
La ACP coinvolge spesso altre figure oltre al Nefrologo e al paziente: i familiari o caregiver, gli eventuali altri specialisti che hanno in cura il paziente per patologie concomitanti, il personale infermieristico, che in alcuni ambiti come le nostre sale dialisi spesso identifica per primo i bisogni assistenziali del malato, il dietologo, e dove pertinente lo psicologo e l’assistente sociale.
- Jean L. Holley. Advance Care Planning in CKD/ESRD: An Evolving Process. Clin J Am Soc Nephrol 7: 1033–1038, 2012
- Sara N.Davison MD, Colleen Torgunrud BSW. The Creation of an Advance Care Planning Process for Patients With ESRD. American Journal of Kidney Diseases. Volume 49, Issue 1, January 2007, Pages 27-36.
- Davison et al. Supportive Care: Integration of Patient-Centered Kidney Care to Manage Symptoms and Geriatric Syndromes, Clin J Am Soc Nephrol 11: 1882–1891, October, 2016.
Le cure simultanee e palliative in nefrologia ∨
Dati epidemiologici
A partire dagli anni ’60, quando il trattamento dialitico è stato implementato, l’età media della popolazione in dialisi è sempre aumentato: da dati americani mentre nel 1978 il 25% dei pz incidenti in dialisi era di età maggiore di 65 anni, nel 2016 la percentuale saliva a50%, con gli over-75 pari al 23%.
Negli ultimi anni l’aumento dell’età media nella popolazione generale, la maggior attenzione verso la diagnosi di insufficienza renale cronica e il miglioramento delle cure hanno portato ad un rapido aumento della prevalenza totale di pazienti in dialisi, la cui età media ha ampiamente superato i 65 anni.
Dai dati ISTAT 2019 emerge come l’Italia sia uno dei paesi più longevi del mondo; nel 2018 la speranza di vita alla nascita era di 80,8 anni per i maschi e 85,2 per le femmine. In Italia, secondo i dati del Registro Italiano Dialisi e Trapianto (SIN), i soggetti che si sottopongono al trattamento sostitutivo dialitico cronico sono oltre 45.000, pari a 788 per milione di abitanti, e i nuovi ingressi in dialisi ogni anno sono oltre 8500, pari a 160 per milione di abitanti. L’incidenza di uremia ha mostrato un costante incremento dal 1999 (131 pmp) al 2009 (160 pmp) principalmente guidato da pazienti di età superiore ai 70 anni. L’aumento dell’aspettativa di vita rende ragione del fatto che, mentre l’incidenza di pazienti dializzati in Italia è andata progressivamente aumentando fino al 2010, per poi stabilizzarsi negli ultimi anni, la prevalenza continui invece a crescere. In Lombardia nel 2000 erano 1400 i pazienti incidenti in dialisi, pressoché stazionari fino al 2019; nello stesso decennio i prevalenti invece sono aumentati in maniera molto più significativa, dai 6034 del 2000 fino ai 7722 nel 2019, anno in cui il 40% dei dializzati aveva un’età compresa fra 75 e 90 anni.
Registro Lombardo di Dialisi e Trapianto; aggiornamento al 31.12.2019
E’ indispensabile sottolineare come le casistiche internazionali dimostrino che il rischio di mortalità è elevato nei pazienti anziani che iniziano il trattamento dialitico: si stima che l’aspettativa di vita di soggetti di età superiore ai 75 anni in emodialisi sia circa un terzo rispetto ai pari età non dializzati.
- B.M. Robinson e al “worldwide, mortality risk is high soon after initiation of hemodialysis”, KI 2013
- Foote et al. Survival of elderly dialysis patients is predicted by both patient and practice characteristics, NDT 2012
- Wachterman, One-Year Mortality After Dialysis Initiation Among Older Adults, JAMA Internal Med, 2019
- Report Registro Lombardo Dialisi e Trapianto, anno 2019
Inoltre, sebbene il nostro Paese faccia eccezione, la sospensione della dialisi è attualmente una delle emergenti cause di decesso nella popolazione in trattamento dialitico: è la terza causa di morte in ESRD (USA), dopo la malattia cardiovascolare e le infezioni, in Olanda rende conto del 26% dei decessi nel primo anno di dialisi e in molte casistiche la sospensione è decisa nella maggior parte dei casi dal paziente o dal nefrologo.
- Wetmore et al, Factors Associated With Withdrawal From Maintenance Dialysis: A Case-Control Analysis, Am J Kidney Dis. 2018
- Van Oevelen et al, Dialysis withdrawal in The Netherlands between 2000 and 2019: time trends, risk factors and centre variation, NDT 2021
In uno studio recente con dati dal registro USA si è dimostrato che, confrontati con pazienti oncologici, gli anziani nefropatici sperimentano in quasi il doppio dei casi il decesso in ospedale e accesso a reparti di terapia intensiva. Ciononostante il carico dei sintomi per il pz nefropatico è paragonabile al paziente oncologico, e non solo iil dolore moderato o severo.
Cure nefrologiche di supporto, le cure simultanee in nefrologia
Normalmente si identificano le cure palliative con le cure di fine vita (end of life care) mentre l’ambito di applicazione delle CP è molto più ampio e si rivolge a tutte le patologie evolutive in fase avanzata e a prognosi infausta. L’obiettivo delle CP è rispondere ai molteplici bisogni della persona e della famiglia operando con equipe multiprofessionali. Il paziente e il suo entourage sono supportati sia nelle comunicazioni cliniche difficili, nella pianificazione condivisa delle cure, nella comunicazione prognostica, nella identificazione dei sintomi e nel loro trattamento, nei bisogni spirituali ed emozionali, fornendo nel contempo supporto ai care giver. Le CP si possono quindi attuare anche nelle fasi in cui ancora sono in corso trattamenti attivi specifici di malattia.
Considerato che il ruolo delle cure palliative ha esteso negli anni il proprio ambito ben oltre le cure di fine vita, e trova applicazione anche quando sono ancora in atto le cure volte a prolungare la vita (come la dialisi), le KDIGO hanno introdotto il termine di “Kidney supportive care” (cure nefrologiche di supporto o cure simultanee), in luogo di “cure palliative”.
L’applicazione dei principi e delle pratiche della medicina palliativa nei pazienti affetti da malattia renale ha lo scopo di alleviare le sofferenze legate alla malattia e al suo trattamento, ed è appropriata lungo l’intera traiettoria di malattia, incluso (ma non limitato a) il fine vita. L’attenzione è focalizzata sul trattamento dei sintomi e sul sollievo dell’impatto psicologico, sociale e funzionale della malattia.
Nelle indicazioni KDIGO del 2015 (“controversies conference on supportive care”) vengono definiti i principi e gli ambiti, che includono:
- identificazione dei pazienti che possono beneficiare delle cure di supporto,
- inquadramento e trattamento dei sintomi,
- comunicazione prognostica,
- percorso di decisione condivisa delle cure,
- applicazione dei principi di medicina palliativa e cura di fine vita.
Pertanto le cure palliative in nefrologia non riguardano solo la sospensione della dialisi e l’assistenza in hospice nel fine vita, ma interessano diversi ambiti della malattia nefrologica:
- Il trattamento intensivo dei sintomi fisici
- l’attenzione alla dimensione non fisica della sofferenza
- la esplorazione della consapevolezza di malattia del paziente
- la comunicazione prognostica
- l’esplicitazione delle preferenze del paziente
- l’opzione di trattamento conservativo alternativo alla dialisi
Le cure palliative e simultanee possono essere appropriate per tutti i pazienti con malattia renale avanzata, acuta o cronica, e in trattamento sostitutivo (dialisi o trapianto). Trovano certamente indicazione nella gestione della malattia renale avanzata senza dialisi (“terapia conservativa”).
In un modello di collaborazione integrata fra nefrologi e palliativisti, le cure palliative possono essere primariamente proposte e fornite dall’equipe nefrologica, con il coinvolgimento successivo dell’equipe di palliativisti in base alle competenze (Tab sotto). Come in altre specialità mediche (oncologia, cardiologia, pneumologia, terapia intensiva, geriatria, chirurgia, ecc), il nefrologo può acquisire le competenze richieste per le cure palliative primarie dei propri pazienti, confrontandosi e richiedendo il supporto dello specialista palliativista quando necessario.
Quill TE, Abernethy AP., Generalist plus specialist palliative care-creating a more sustainable
Poiché la sospensione della dialisi è la terza causa di morte in ESRD, dopo la malattia cardiovascolare e le infezioni, e la sopravvivenza alla sospensione del trattamento dialitico è variabile, con una media di 7,4 giorni (range 0-40), riconoscere precocemente coloro che hanno più probabilità di sospendere la dialisi potrebbe migliorare la cura e la qualità del fine-vita. Più spesso la sospensione del trattamento dialitico consegue ad un evento clinico acuto intercorso, oppure all’intolleranza dialitica. In alcuni casi è utile considerare modalità e schemi dialitici alternativi come la DP assistita, o l’emodialisi ospedaliera a dose ridotta (“decremental dialysis”), anche preliminari alla sospensione definitiva.
In caso di sospensione del trattamento dialitico è necessario esaminare diversi fattori:
- Le ragioni della sospensione: cliniche (intolleranza dialitica, decadimento irreversibile, evento o complicanza acuta, o sopraggiunta altra terminalità); decisione del paziente
- La possibile reversibilità dell’intolleranza
- Capacità decisionali del paziente
- Supporto famigliare
Identificare i bisogni di cure palliative
LE RACCOMANDAZIONI
∨
Le raccomandazioni
1. La Renal Physician Association nel 2010 ha redatto le linee-guida di pratica clinica per il percorso di decisione condivisa in merito all’inizio e alla sospensione del trattamento dialitico.
Di seguito una sintesi di alcune raccomandazioni:
Decidere di non iniziare o interrompere il trattamento dialitico
Raccomandazione No.5: Se appropriato, non porre indicazione alla dialisi (non iniziare o interrompere) per pazienti affetti da IRA, IRC o ESRD in situazioni certe e ben definite
Queste situazioni includono:
Queste categorie comprendono:
2) elevato indice di comorbidità;
3) condizioni funzionali severamente compromesse (es. KPS<40);
4) severa malnutrizione cronica
Raccomandazione No.7: Considerare un trial di dialisi limitato nel tempo per i pazienti con necessità di dialisi, ma ancora con una prognosi incerta o per i quali non sia stato ancora raggiunto un accordo riguardo alla dialisi
Qualora venisse intrapreso un trial dialitico limitato nel tempo (Time Limited Trial – TLT) i nefrologi, il paziente, il rappresentante legale e i familiari (con il permesso del paziente) dovrebbero accordarsi in anticipo sulla durata del trial e sui parametri da controllare durante e alla fine del periodo al fine di determinare se la dialisi abbia fornito un beneficio per il paziente, o se al contrario debba essere sospesa.
Raccomandazione No.9: Per migliorare gli obiettivi centrati sul paziente, offrire i servizi e l’intervento delle cure palliative a tutti i pz con IRA, IRC e ESRD gravati dal peso della loro malattia
Le cure palliative sono appropriate per i pazienti che scelgono di iniziare o proseguire la dialisi, così come per coloro che decidono di non iniziare o di sospendere la dialisi.
Con il permesso del paziente un team multispecialistico dovrebbe essere coinvolto per gestire gli aspetti fisici, psicologici, sociali e spirituali del trattamento.
I terapeuti dovrebbero ricevere una specifica formazione sulla gestione dei sintomi e sulle tecniche di comunicazione.
Dovrebbe essere garantita la possibilità di morire nel luogo desiderato.
I dializzati per i quali il comfort è il principale obiettivo terapeutico dovrebbero avere degli indicatori di qualità diversi rispetto ai pazienti per cui le terapie aggressive sono il principale obiettivo terapeutico al fine di migliorare la capacità funzionale.
Shared Decision-Making in the Appropriate Initiation of and Withdrawal from Dialysis, Clinical practice guideline, Second Edition, RPA 2010
2. La NHS (National Health Service, UK) ha redatto un documento nel 2015 revisionato nel 2016 (NHS Improving Quality), dal titolo “End of Life Care in Advanced Kidney Disease: A Framework for implementation” che si pone l’obiettivo di assicurare alla popolazione con malattia renale avanzata di ricevere le migliori cure nei loro ultimi anni, mesi o giorni di vita.
Anche questa guida sottolinea che l’inquadramento dei bisogni di cure di supporto e palliative è appropriato in qualunque fase della traiettoria di malattia renale cronica avanzata, ma specialmente nei casi elencati nella tabella:
End of Life Care in Advanced Kidney Disease, NHS
NHS suggerisce The Gold Standards Framework (GSF) prognostic indicator guidance per verificare se la proposta di un percorso palliativo è appropriato. Si tratta di uno strumento messo a punto in UK per identificare precocemente i pazienti che si approssimano alla fase finale della loro vita. Contiene, oltre ad un elenco di indicatori generali di declino e peggioramento possibilmente non reversibile, anche alcuni indicatori specifici per i pz affetti da CKD stadio IV o V.
Fra tutti spicca la domanda sorprendente: “saresti sorpreso se questo paziente morisse entro i prossimi 6 o 12 mesi?”. In qualunque ambito clinico e specialistico, la risposta “no, non sarei sorpreso” espressa dall’equipe che ha in carico il paziente, costituisce un indicatore prognostico negativo validato
goldstandardframework
3. Le linee guida ERA- EDTA 2019
Da una iniziativa congiunta tra la European Renal Association-European Dialysis Transplant Association (ERA-EDTA) e la European Union Geriatric Medicine Society (EUGMS) nel 2019 vengono pubblicate le linee guida di pratica clinica sulla gestione del paziente anziano con malattia renale cronica di stadio 3b o più avanzato. Lo scopo è quello di supportare il percorso di decisione condivisa nei pz anziani (>65aa) con IRC stadio 3b o più (eGFR45ml/min).
Linee Guida ERA-EDTA
Il documento propone un percorso per la gestione dei pz anziani (over 65) affetti da CKD avanzata che tenga in considerazione il rischio di mortalità indipendente dalla malattia renale cronica, e il rischio di progressione della malattia renale cronica a stadio terminale.
“Decidere quali pazienti anziani con CKD avanzata possa beneficiare di un più stretto follow-up nefrologico richiede la considerazione della probabilità di progressione della CKD e nella probabilità di sopravvivere allo stadio terminale. Il gruppo di sviluppo della linea guida ritiene che il Kidney Failure Risk Equation score fornisca una predizione ragionevole nei confronti del rischio di progressione dell’insufficienza renale in pazienti anziani. Le opzioni di gestione per i soggetti con una bassa tendenza alla progressione (predetta) dovrebbero focalizzarsi sulla nefroprotezione piuttosto che sulla preparazione alla dialisi o alla terapia conservativa.
Il Bansal score è stato preso in considerazione per ottenere un’accettabile predizione del rischio di mortalità in questo contesto. La gestione clinica dei soggetti con un elevato Bansal score, per es. ad elevato rischio di morire, dovrebbe focalizzarsi sul pianificare terapie avanzate, nonché sulla nefroprotezione, se considerata appropriata. Dal momento che il Bansal score è stato sviluppato in coorti con una bassa prevalenza di fragilità, l’entità di questa complicazione dovrebbe essere formalmente stabilita in quei pazienti con bassi punteggi e, se presente, il paziente dovrebbe essere considerato ad alto rischio e gestito di conseguenza. Per pazienti con un elevato rischio predetto di progressione e con un basso rischio predetto di mortalità, un approccio decisionale condiviso dovrebbe considerare sia opzioni di terapia sostituitiva che di gestione conservativa.
Lo score REIN fornisce una ragionevole stima del rischio di mortalità nel breve termine nel caso in cui la dialisi debba essere iniziata. Pazienti anziani con CKD avanzata (eGFR<45ml/min/1.73m²) dovrebbero essere regolarmente sottoposti a screening per la compromissione funzionale e per la malnutrizione, per identificare coloro i quali potrebbero beneficiare di analisi ed interventi più approfonditi.”
In pratica:
In pratica:
Il documento italiano intersocietario SIN-SICP
Elaborato nel 2015 da nefrologi e palliativisti, questo documento riassume i criteri prognostici e di identificazione precoce dei bisogni di cure di supporto nella fase finale della malattia renale cronica, e suggerisce un percorso condiviso di presa in carico di questi pazienti.
I criteri prognostici identificati sono:
“L’identificazione precoce di un malato con patologie croniche in fase avanzata che presenti dei bisogni di cure palliative consente di evitare un modello che “insegue” le criticità (cliniche,assistenziali) quando si presentano, per concentrarsi su modalità di intervento proattive. Il passo successivo è costituito dalla valutazione multidimensionale (VMD) dei bisogni con cui garantire le cure più appropriate e allineate con le preferenze del paziente e dei suoi famigliari, al
‘momento giusto’ e nel ‘setting assistenziale giusto’.”
Nel documento si affrontano anche le tematiche di ordine etico, e in conclusione viene suggerito un percorso dall’identificazione dei pz con bisogni di cure palliative, alla loro gestione condivisa con i palliativisti, comprendendo la valutazione multidimensionale, la comunicazione prognostica, la eventuale rimodulazione e sospensione della dialisi.
Documento SICP-SIN
1. La Renal Physician Association nel 2010 ha redatto le linee-guida di pratica clinica per il percorso di decisione condivisa in merito all’inizio e alla sospensione del trattamento dialitico.
Di seguito una sintesi di alcune raccomandazioni:
Decidere di non iniziare o interrompere il trattamento dialitico
Raccomandazione No.5: Se appropriato, non porre indicazione alla dialisi (non iniziare o interrompere) per pazienti affetti da IRA, IRC o ESRD in situazioni certe e ben definite
Queste situazioni includono:
- Pz in grado di decidere i quali, bene informati per scelta volontaria e personale, rifiutano la dialisi o ne chiedono la sospensione
- Pazienti non più in grado di decidere che abbiano in precedenza indicato verbalmente o per iscritto o tramite un rappresentante legale il rifiuto alla dialisi
- Pazienti con deterioramento neurologico profondo e irreversibile, che non dimostrano segni di pensiero attivo, comportamento collaborativo, consapevolezza del sé e dell’ambiente circostante
Queste categorie comprendono:
- Pazienti le cui condizioni cliniche precludono lo svolgimento della seduta dialitica, o perché incapaci di collaborare (es. demenza severa, necessità di contenzioni), o per instabilità clinica (es. stato ipotensivo severo)
- Pazienti affetti da malattia terminale non nefrologica (con la consapevolezza che alcuni in questa condizione beneficiano e pertanto scelgono di proseguire la dialisi)
- Pazienti in stadio 5 di IRC, di età superiore a 75aa, che presentino due o più dei seguenti criteri prognostici negativi:
2) elevato indice di comorbidità;
3) condizioni funzionali severamente compromesse (es. KPS<40);
4) severa malnutrizione cronica
Raccomandazione No.7: Considerare un trial di dialisi limitato nel tempo per i pazienti con necessità di dialisi, ma ancora con una prognosi incerta o per i quali non sia stato ancora raggiunto un accordo riguardo alla dialisi
Qualora venisse intrapreso un trial dialitico limitato nel tempo (Time Limited Trial – TLT) i nefrologi, il paziente, il rappresentante legale e i familiari (con il permesso del paziente) dovrebbero accordarsi in anticipo sulla durata del trial e sui parametri da controllare durante e alla fine del periodo al fine di determinare se la dialisi abbia fornito un beneficio per il paziente, o se al contrario debba essere sospesa.
Raccomandazione No.9: Per migliorare gli obiettivi centrati sul paziente, offrire i servizi e l’intervento delle cure palliative a tutti i pz con IRA, IRC e ESRD gravati dal peso della loro malattia
Le cure palliative sono appropriate per i pazienti che scelgono di iniziare o proseguire la dialisi, così come per coloro che decidono di non iniziare o di sospendere la dialisi.
Con il permesso del paziente un team multispecialistico dovrebbe essere coinvolto per gestire gli aspetti fisici, psicologici, sociali e spirituali del trattamento.
I terapeuti dovrebbero ricevere una specifica formazione sulla gestione dei sintomi e sulle tecniche di comunicazione.
Dovrebbe essere garantita la possibilità di morire nel luogo desiderato.
I dializzati per i quali il comfort è il principale obiettivo terapeutico dovrebbero avere degli indicatori di qualità diversi rispetto ai pazienti per cui le terapie aggressive sono il principale obiettivo terapeutico al fine di migliorare la capacità funzionale.
Shared Decision-Making in the Appropriate Initiation of and Withdrawal from Dialysis, Clinical practice guideline, Second Edition, RPA 2010
2. La NHS (National Health Service, UK) ha redatto un documento nel 2015 revisionato nel 2016 (NHS Improving Quality), dal titolo “End of Life Care in Advanced Kidney Disease: A Framework for implementation” che si pone l’obiettivo di assicurare alla popolazione con malattia renale avanzata di ricevere le migliori cure nei loro ultimi anni, mesi o giorni di vita.
Anche questa guida sottolinea che l’inquadramento dei bisogni di cure di supporto e palliative è appropriato in qualunque fase della traiettoria di malattia renale cronica avanzata, ma specialmente nei casi elencati nella tabella:
- Nel trattamento conservativo dell’ESRD
- Nei pazienti che peggiorano nonostante il trattamento dialitico
- In occasione di un evento critico (es ictus, diagnosi di neoplasia)
- Nei pz che sviluppano ESRD a causa di altra malattia potenzialmente mortale (es tumore
- Al fallimento di un trapianto quando il paziente o i nefrologi non ritengano di riprendere il trattamento dialitico
- Quando si consideri la sospensione della dialisi
End of Life Care in Advanced Kidney Disease, NHS
NHS suggerisce The Gold Standards Framework (GSF) prognostic indicator guidance per verificare se la proposta di un percorso palliativo è appropriato. Si tratta di uno strumento messo a punto in UK per identificare precocemente i pazienti che si approssimano alla fase finale della loro vita. Contiene, oltre ad un elenco di indicatori generali di declino e peggioramento possibilmente non reversibile, anche alcuni indicatori specifici per i pz affetti da CKD stadio IV o V.
Fra tutti spicca la domanda sorprendente: “saresti sorpreso se questo paziente morisse entro i prossimi 6 o 12 mesi?”. In qualunque ambito clinico e specialistico, la risposta “no, non sarei sorpreso” espressa dall’equipe che ha in carico il paziente, costituisce un indicatore prognostico negativo validato
goldstandardframework
3. Le linee guida ERA- EDTA 2019
Da una iniziativa congiunta tra la European Renal Association-European Dialysis Transplant Association (ERA-EDTA) e la European Union Geriatric Medicine Society (EUGMS) nel 2019 vengono pubblicate le linee guida di pratica clinica sulla gestione del paziente anziano con malattia renale cronica di stadio 3b o più avanzato. Lo scopo è quello di supportare il percorso di decisione condivisa nei pz anziani (>65aa) con IRC stadio 3b o più (eGFR45ml/min).
Linee Guida ERA-EDTA
Il documento propone un percorso per la gestione dei pz anziani (over 65) affetti da CKD avanzata che tenga in considerazione il rischio di mortalità indipendente dalla malattia renale cronica, e il rischio di progressione della malattia renale cronica a stadio terminale.
“Decidere quali pazienti anziani con CKD avanzata possa beneficiare di un più stretto follow-up nefrologico richiede la considerazione della probabilità di progressione della CKD e nella probabilità di sopravvivere allo stadio terminale. Il gruppo di sviluppo della linea guida ritiene che il Kidney Failure Risk Equation score fornisca una predizione ragionevole nei confronti del rischio di progressione dell’insufficienza renale in pazienti anziani. Le opzioni di gestione per i soggetti con una bassa tendenza alla progressione (predetta) dovrebbero focalizzarsi sulla nefroprotezione piuttosto che sulla preparazione alla dialisi o alla terapia conservativa.
Il Bansal score è stato preso in considerazione per ottenere un’accettabile predizione del rischio di mortalità in questo contesto. La gestione clinica dei soggetti con un elevato Bansal score, per es. ad elevato rischio di morire, dovrebbe focalizzarsi sul pianificare terapie avanzate, nonché sulla nefroprotezione, se considerata appropriata. Dal momento che il Bansal score è stato sviluppato in coorti con una bassa prevalenza di fragilità, l’entità di questa complicazione dovrebbe essere formalmente stabilita in quei pazienti con bassi punteggi e, se presente, il paziente dovrebbe essere considerato ad alto rischio e gestito di conseguenza. Per pazienti con un elevato rischio predetto di progressione e con un basso rischio predetto di mortalità, un approccio decisionale condiviso dovrebbe considerare sia opzioni di terapia sostituitiva che di gestione conservativa.
Lo score REIN fornisce una ragionevole stima del rischio di mortalità nel breve termine nel caso in cui la dialisi debba essere iniziata. Pazienti anziani con CKD avanzata (eGFR<45ml/min/1.73m²) dovrebbero essere regolarmente sottoposti a screening per la compromissione funzionale e per la malnutrizione, per identificare coloro i quali potrebbero beneficiare di analisi ed interventi più approfonditi.”
In pratica:
In pratica:
- KKFRE (Kidney Failure Risk Equation) predice il rischio di progressione a ESKD a 2 e 5 anni
- BANSAL SCORE predice il rischio di morte a 5 anni indipendentemente da ESKD in pz anziani non fragili
- Uno SCORE DI FRAGILITA’ deve essere utilizzato per identificare pazienti fragili seppure con basso rischio di mortalità
- REIN SCORE predice il rischio di mortalità in caso di inizio del trattamento dialitico
Il documento italiano intersocietario SIN-SICP
Elaborato nel 2015 da nefrologi e palliativisti, questo documento riassume i criteri prognostici e di identificazione precoce dei bisogni di cure di supporto nella fase finale della malattia renale cronica, e suggerisce un percorso condiviso di presa in carico di questi pazienti.
I criteri prognostici identificati sono:
- Età elevata
- Tipo e severità delle comorbilità associate
- Malnutrizione severa
- Grave compromissione cognitiva
- Ridotta autonomia funzionale
- Comparsa di eventi sentinella (ripetute ospedalizzazioni)
“L’identificazione precoce di un malato con patologie croniche in fase avanzata che presenti dei bisogni di cure palliative consente di evitare un modello che “insegue” le criticità (cliniche,assistenziali) quando si presentano, per concentrarsi su modalità di intervento proattive. Il passo successivo è costituito dalla valutazione multidimensionale (VMD) dei bisogni con cui garantire le cure più appropriate e allineate con le preferenze del paziente e dei suoi famigliari, al
‘momento giusto’ e nel ‘setting assistenziale giusto’.”
Nel documento si affrontano anche le tematiche di ordine etico, e in conclusione viene suggerito un percorso dall’identificazione dei pz con bisogni di cure palliative, alla loro gestione condivisa con i palliativisti, comprendendo la valutazione multidimensionale, la comunicazione prognostica, la eventuale rimodulazione e sospensione della dialisi.
Documento SICP-SIN
GLI SCORE ∨
GLI SCORE
BANSAL SCORE
Questo modello predice la probabilità assoluta di morte a 5 anni in pz anziani con CKD stadio 3-5, non fragili. E’ stato sviluppato in USA su dati Medicare su una coorte di 5888 pz di età media 80anni. Include 9 variabili: età, sesso, etnia, eGFR, rapporto albumina-creatinina urinarie, diabete, fumo, anamnesi di scompenso cardiaco e stroke.
E’ importante sottolineare che questo modello non è validato in coorti che includano pazienti fragili. Perciò un elevato Bansal score fornirà una predizione attendibile indipendentemente dalla presenza di fragilità, ma in soggetti con un basso score la valutazione del grado di fragilità contribuisce a fornire informazioni addizionali sulla mortalità.
N.Bansal et al, Development and Validation of a Model to Predict 5-Year Risk of Death without ESRD among Older Adults with CKD, Clin J Am Soc Nephrol, 2015
KRFE
La Kidney Failure Risk Equation (KFRE) sviluppata da Tangri, in 4 o 8 variabili, predice il rischio di progressione a ESKD a 2 e 5 anni.
“Circa il 50% degli individui di età superiore ai 70 anni hanno una CKD di stadio 3-5, sebbene solo una minoranza progredisca verso la ESKD. Servono quindi metodi prognostici per identificare individui ad elevato rischio di progressione in modo tale da offrire loro una terapia nefroprotettiva ottimizzata ed una giusta preparazione alla terapia sostituitiva. Peraltro predire il rischio può essere problematico, poiché il declino del GFR potrebbe non essere lineare. Un declino rapido può manifestarsi a causa di episodi di insufficienza renale acuta non prevedibili per i quali i pazienti anziani sono ad elevato rischio. E’ anche importante considerare che in soggetti di 65 anni di età o superiore, il rischio di ESKD eccede quello di morte solo in soggetti con eGFR<15ml/min/1.73m² [14]. Perciò, l’identificazione di quella maggioranza che è a basso rischio di progressione potrebbe risparmiare lo stress e le morbidità associate ad interventi non necessari legati alla preparazione alla RRT.”
Failure risk equation 4 variable
Failure risk equation 8 variable
Analogo significato ha la velocità di declino della funzione renale, correlata ad altri fattori di rischio.
Nella tabella che segue viene suggerito uno schema per guidare la decisione nel paziente over-75 con CKD avanzata (GFR<30ml/min): la velocità di declino della funzione renale, insieme al grado di comorbidità e ad eventuali episodi di insufficienza renale acuta, correlano con la potenziale necessità di prendere una decisione rispetto al trattamento dialitico. Questi indicatori hanno un valore dinamico, poiché sia la velocità di declino della funzione renale, sia le comorbidità e i peggioramenti acuti possono cambiare nel tempo.
Alcuni studi suggeriscono che la maggior parte dei pazienti over-75 dimostrano una lenta progressione della CKD, < 3 ml/min/1.73 m2/anno. Tuttavia tale approccio non tiene in considerazione gli eventi acuti intercorrenti di peggioramento funzionale, e l’evolutività non lineare di molte malattie renali.
RDF= differenza aritmetica fra il primo e l’ultimo valore di eGFR disponibili, oppure
Rosansky, Treatment decisions for older adults with advanced chronic kidney disease”, BMC Nephrology (2017)
SCORE REIN
Lo score sviluppato dal registro REIN (12.500 pz over-75 incidenti in dialisi in Francia) stima il rischio di morte a 3 mesi in anziani con ESKD dopo l’inizio della dialisi (lo score REIN). Il modello include nove valori predittivi sia demografici che clinici e biochimici: età, sesso, storia di scompenso cardiaco, vasculopatia periferica, disritmia, cancro, disordini complessi del comportamento, motilità e concentrazioni basali di albumina.
Calculator 3 month mortality in incident elderly esrd patients
Couchoud CG, Development of a risk stratification algorithm to improve patient-centered care and decision making for incident elderly patients with end-stage renal Disease, Kidney International 2015
Un secondo modello di predizione del rischio di morte a 6 mesi in anziani dopo inizio della dialisi [16], sviluppato e validato internamente in coorti più piccole dello stesso registro, mostrava una capacità di discriminazione leggermente inferiore (c-statistic: 0.7 vs 0.75).
Calculator 6 month mortality on HD
Cohen L. M. et al. Predicting Six-Month Mortality for Patients Who Are on Maintenance Hemodialysis, CJASN 2010
CHARLSON COMORBIDITY INDEX
La presenza di plurime comorbidità è un indice prognostico sfavorevole in tutte le patologie cronico-degenerative. Il Charlson Comorbidity Index (CCI) è stato applicato e validato anche sulla popolazione di pazienti affetti da ESRD, in dialisi e non.
Nel calcolo del CCI sono inclusi: età, cardiopatia ischemica, vasculopatia periferica, scompenso cardiaco, malattia cerebro-vascolare, demenza, malattia polmonare cronica, connettiviti, ulcera peptica, malattia epatica di grado lieve, diabete mellito, emiplegia, malattia renale cronica moderata o severa, diabete mellito con danno d’organo, neoplasia, leucemia, malattia epatica moderata o severa, neoplasia con metastasi, AIDS conclamato.
Un CCI > 8 è considerato predittivo di elevata mortalità a 12 mesi.
Charlson comorbidity index
Fragilità
Fragilità e declino funzionale sono strettamente associati fra loro e correlano con outcomes avversi come l’eccesso di mortalità e l’ospedalizzazione. Per questo motivo la loro valutazione è indispensabile nel processo di shared-decision-making e nella pianificazione del trattamento dei pz anziani.
Si può definire «fragile» un soggetto che ha un danno a carico di almeno 2 domini tra quelli compresi in una valutazione geriatrica complessiva:
Capacità fisiche
Capacità di svolgere le attività della vita quotidiana
Stato nutrizionale
Stato cognitivo
Tono dell’umore e stato psicologico
Comorbidità
Altro (politerapia e supporto sociale)
Nella popolazione di pazienti nefropatici la fragilità correla con un maggior rischio di compplicanze e con la mortalità cardiovascolare, ed è sostenuta da numerosi fattori fisiopatologici specifici per la malattia renale: lo stato flogistico cronico e lo stato catabolico, l’inattività fisica, la malnutrizione, l’acidosi metabolica.
Le linee guida ERA-EDTA raccomandano:
La valutazione dello stato funzionale dovrebbe essere ripetuta a ogni visita nei pz in ambulatorio, ogni 6-8 settimane nei pz in dialisi.
Alcuni score di fragilità e il grado di utilizzo:
Bisogna tenere presente che la fragilità di qualunque livello, e comunque venga misurata, ha margine di reversibilità! Per tale motivo il miglioramento del grado di fragilità deve essere un obiettivo clinico che può migliorare la prognosi e la qualità di vita di una vasta parte dei pazienti affetti da malattia renale cronica avanzata o prevalenti in dialisi.
BANSAL SCORE
Questo modello predice la probabilità assoluta di morte a 5 anni in pz anziani con CKD stadio 3-5, non fragili. E’ stato sviluppato in USA su dati Medicare su una coorte di 5888 pz di età media 80anni. Include 9 variabili: età, sesso, etnia, eGFR, rapporto albumina-creatinina urinarie, diabete, fumo, anamnesi di scompenso cardiaco e stroke.
E’ importante sottolineare che questo modello non è validato in coorti che includano pazienti fragili. Perciò un elevato Bansal score fornirà una predizione attendibile indipendentemente dalla presenza di fragilità, ma in soggetti con un basso score la valutazione del grado di fragilità contribuisce a fornire informazioni addizionali sulla mortalità.
N.Bansal et al, Development and Validation of a Model to Predict 5-Year Risk of Death without ESRD among Older Adults with CKD, Clin J Am Soc Nephrol, 2015
KRFE
La Kidney Failure Risk Equation (KFRE) sviluppata da Tangri, in 4 o 8 variabili, predice il rischio di progressione a ESKD a 2 e 5 anni.
“Circa il 50% degli individui di età superiore ai 70 anni hanno una CKD di stadio 3-5, sebbene solo una minoranza progredisca verso la ESKD. Servono quindi metodi prognostici per identificare individui ad elevato rischio di progressione in modo tale da offrire loro una terapia nefroprotettiva ottimizzata ed una giusta preparazione alla terapia sostituitiva. Peraltro predire il rischio può essere problematico, poiché il declino del GFR potrebbe non essere lineare. Un declino rapido può manifestarsi a causa di episodi di insufficienza renale acuta non prevedibili per i quali i pazienti anziani sono ad elevato rischio. E’ anche importante considerare che in soggetti di 65 anni di età o superiore, il rischio di ESKD eccede quello di morte solo in soggetti con eGFR<15ml/min/1.73m² [14]. Perciò, l’identificazione di quella maggioranza che è a basso rischio di progressione potrebbe risparmiare lo stress e le morbidità associate ad interventi non necessari legati alla preparazione alla RRT.”
Failure risk equation 4 variable
Failure risk equation 8 variable
Analogo significato ha la velocità di declino della funzione renale, correlata ad altri fattori di rischio.
Nella tabella che segue viene suggerito uno schema per guidare la decisione nel paziente over-75 con CKD avanzata (GFR<30ml/min): la velocità di declino della funzione renale, insieme al grado di comorbidità e ad eventuali episodi di insufficienza renale acuta, correlano con la potenziale necessità di prendere una decisione rispetto al trattamento dialitico. Questi indicatori hanno un valore dinamico, poiché sia la velocità di declino della funzione renale, sia le comorbidità e i peggioramenti acuti possono cambiare nel tempo.
Alcuni studi suggeriscono che la maggior parte dei pazienti over-75 dimostrano una lenta progressione della CKD, < 3 ml/min/1.73 m2/anno. Tuttavia tale approccio non tiene in considerazione gli eventi acuti intercorrenti di peggioramento funzionale, e l’evolutività non lineare di molte malattie renali.
RDF= differenza aritmetica fra il primo e l’ultimo valore di eGFR disponibili, oppure
Rosansky, Treatment decisions for older adults with advanced chronic kidney disease”, BMC Nephrology (2017)
SCORE REIN
Lo score sviluppato dal registro REIN (12.500 pz over-75 incidenti in dialisi in Francia) stima il rischio di morte a 3 mesi in anziani con ESKD dopo l’inizio della dialisi (lo score REIN). Il modello include nove valori predittivi sia demografici che clinici e biochimici: età, sesso, storia di scompenso cardiaco, vasculopatia periferica, disritmia, cancro, disordini complessi del comportamento, motilità e concentrazioni basali di albumina.
Calculator 3 month mortality in incident elderly esrd patients
Couchoud CG, Development of a risk stratification algorithm to improve patient-centered care and decision making for incident elderly patients with end-stage renal Disease, Kidney International 2015
Un secondo modello di predizione del rischio di morte a 6 mesi in anziani dopo inizio della dialisi [16], sviluppato e validato internamente in coorti più piccole dello stesso registro, mostrava una capacità di discriminazione leggermente inferiore (c-statistic: 0.7 vs 0.75).
Calculator 6 month mortality on HD
Cohen L. M. et al. Predicting Six-Month Mortality for Patients Who Are on Maintenance Hemodialysis, CJASN 2010
CHARLSON COMORBIDITY INDEX
La presenza di plurime comorbidità è un indice prognostico sfavorevole in tutte le patologie cronico-degenerative. Il Charlson Comorbidity Index (CCI) è stato applicato e validato anche sulla popolazione di pazienti affetti da ESRD, in dialisi e non.
Nel calcolo del CCI sono inclusi: età, cardiopatia ischemica, vasculopatia periferica, scompenso cardiaco, malattia cerebro-vascolare, demenza, malattia polmonare cronica, connettiviti, ulcera peptica, malattia epatica di grado lieve, diabete mellito, emiplegia, malattia renale cronica moderata o severa, diabete mellito con danno d’organo, neoplasia, leucemia, malattia epatica moderata o severa, neoplasia con metastasi, AIDS conclamato.
Un CCI > 8 è considerato predittivo di elevata mortalità a 12 mesi.
Charlson comorbidity index
Fragilità
Fragilità e declino funzionale sono strettamente associati fra loro e correlano con outcomes avversi come l’eccesso di mortalità e l’ospedalizzazione. Per questo motivo la loro valutazione è indispensabile nel processo di shared-decision-making e nella pianificazione del trattamento dei pz anziani.
Si può definire «fragile» un soggetto che ha un danno a carico di almeno 2 domini tra quelli compresi in una valutazione geriatrica complessiva:
Capacità fisiche
Capacità di svolgere le attività della vita quotidiana
Stato nutrizionale
Stato cognitivo
Tono dell’umore e stato psicologico
Comorbidità
Altro (politerapia e supporto sociale)
Nella popolazione di pazienti nefropatici la fragilità correla con un maggior rischio di compplicanze e con la mortalità cardiovascolare, ed è sostenuta da numerosi fattori fisiopatologici specifici per la malattia renale: lo stato flogistico cronico e lo stato catabolico, l’inattività fisica, la malnutrizione, l’acidosi metabolica.
Le linee guida ERA-EDTA raccomandano:
- di utilizzare un semplice score per valutare lo stato funzionale di pazienti anziani con CKD di stadio 3b-5d per identificare coloro i quali potrebbero beneficiare di un inquadramento geriatrico ed interventi più approfonditi.
- di utilizzare uno score il più semplice possibile, come ad esempio quelli che includono scale basate sul self-report e test fisici funzionali (sit to stand, gait speed o il 6 minute walk test)
La valutazione dello stato funzionale dovrebbe essere ripetuta a ogni visita nei pz in ambulatorio, ogni 6-8 settimane nei pz in dialisi.
Alcuni score di fragilità e il grado di utilizzo:
- Fried’s Frailty Phenotype (70%): valuta la performance fisica, lo stato nutrizionale ed il percepito di astenia e affaticabilità.
- Frailty index (10%): valuta il cumulo di deficit (disabilità e fattori di rischio). Viene composto scegliendo deficit che routinariamente vengono misurati nella valutazione dello stato di salute, come le comorbidità, sintomi o segni, esami di laboratorio o strumentali patologici, disabilità o deficit cognitivo.
- Clinical Frailty Scale (10%): valutazione olistica del grado di fragilità individuale da parte di personale sanitario che conosce la storia clinica del paziente
- Edmonton frailty scale (5%): valutazione multidimensionale concisa che include fra gli altri lo stato nutrizionale, cognitivo, funzionale, supporto sociale e polifarmacoterapia
Bisogna tenere presente che la fragilità di qualunque livello, e comunque venga misurata, ha margine di reversibilità! Per tale motivo il miglioramento del grado di fragilità deve essere un obiettivo clinico che può migliorare la prognosi e la qualità di vita di una vasta parte dei pazienti affetti da malattia renale cronica avanzata o prevalenti in dialisi.
